Появилась новая мишень для борьбы с болезнью Альцгеймера
|
Амилоидные бляшки (см. Amyloid) — неотъемлемая характерная черта, а по одной из версий, даже главная причина болезни Альцгеймера. Образуются они из очень распространенного в нейронах и важного для них белка АРР, когда его режут на куски два фермента подряд — вначале бета-, а потом — гамма-секретаза (см. Gamma secretase). В результате образуется короткий белковый фрагмент — бета-амилоид (см. Beta_amyloid); он склонен к агрегации, и его молекулы слипаются между собой, образуя вязкие, нерастворимые бляшки. Один из возможных способов борьбы с болезнью — выключить гамма-секретазу, чтобы остановить производство амилоида. Но тут надо действовать очень осторожно: гамма-секретаза — фермент-многостаночник, который работает не только с АРР, но и с другими субстратами, например с Notch-рецептором (см. Notch signaling pathway), имеющим колоссальное значение в деле создания межклеточных взаимодействий. Поэтому слишком грубое обращение с этим ферментом может привести к непредсказуемым и печальным последствиям. Но вот, кажется, найдена мишень, в которую стрелять безопаснее. В журнале Nature появилась статья о белке, который влияет на «амилоидную» активность гамма-секретазы и при этом никак не затрагивает Notch.
Семь лет назад обнаружилось, что антираковый препарат под названием «иматиниб» (его еще называют «гливек») в бесклеточных системах подавляет выработку бета-амилоида за счет изменения активности гамма-секретазы, но при этом никак не влияет на Notch. Чтобы выяснить, как ему это удается, ученые проверили, с какими из мембранных белков иматиниб связывается.
Как ни странно, оказалось, что иматиниб совершенно равнодушен ко всем четырем субъединицам гамма-секретазы, а вместо них связывается с неким коротким белком, который, в свою очередь, соединяется с одной из субъединиц гамма-секретазы. Этот белок исследователи назвали GSAP (?-secretase activating protein). Оказалось, что GSAP экспрессируется во многих тканях, включая мозг, и что у множества видов, от цыпленка до человека, он очень консервативен, то есть имеет практически одинаковую аминокислотную последовательность. А консервативность — это обычно намек на то, что белок выполняет какую-то важную роль в процессе, который встречается у всех этих видов.
Какова же эта роль у GSAP? Исходя из того, что этот белок связывается с гамма-секретазой и что его выключение приводит к снижению выработки бета-амилоида, ученые решили, что он занимается тем, что помогает гамма-секретазе встретиться с одним из своих субстратов — АРР, от которого бета-секретаза уже успела отрезать N-конец; в результате из АРР получается бета-амилоид.
Дальнейшие эксперименты подтвердили верность этой идеи. Выключение GSAP приводило к падению выработки бета-амилоида в клетках; и наоборот, в экспериментах in vitro было показано, что повышение уровня нашего белка значительно увеличивает производство бета-амилоида. Особенно приятно, что GSAP не оказывал никакого влияния на расщепление Notch — это означает, что терапии, основанные на ингибировании этого белка, не будут иметь «нотчевых» побочных эффектов.
|
Когда на клетках и in vitro были получены такие радужные результаты, пришло время узнать, как работает наш белок in vivo. Для этого ученые вывели мышей, у которых можно было индуцировать выключение GSAP. Этих мышей скрестили с другими, которые страдали от бляшек, возникающих из-за повышенной выработки бета-амилоида, и таким образом получили необходимую для экспериментов мышиную линию.
Теперь можно было смотреть, как влияет GSAP на выработку бета-амилоида и образование бляшек. В опытной группе мышей ученые индуцировали выключение нашего белка в течение 6 месяцев, а контрольную группу оставили без изменений. В опытной группе уровень разных видов бета-амилоида падал примерно на 40%, и почти на такую же величину уменьшалось количество бляшек. При этом тоже не наблюдалось никаких побочных эффектов, связанных с нарушением работы Notch.
|
Похоже, у нас появилась мишень, которая позволила бы влиять только на выработку коварного амилоида и не затрагивала бы другие, невинные субстраты гамма-секретазы. Но мы пока не владеем таким оружием, которое могло бы стрелять по этой мишени. К сожалению, иматиниб не проходит через гемато-энцефалический барьер. Главная задача теперь — найти такое вещество, которое бы выключало GSAP и при этом могло пройти сквозь барьер. Остается надеяться, что эта задача в конце концов будет решена.
Источник: Gen He, Wenjie Luo, Peng Li, Christine Remmers, William J. Netzer, Joseph Hendrick, Karima Bettayeb, Marc Flajolet, Fred Gorelick, Lawrence P. Wennogle, Paul Greengard. Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer’s disease // Nature. 2010. V. 467, P. 95–98.
См. также: Нейрофибриллярные клубки при болезни Альцгеймера — не убийцы, а защитники клеток?, «Элементы», 15.05.2010.
Вера Башмакова
