Найдено соединение, способное активировать дефектную альдегиддегидрогеназу-2
Учёные обнаружили соединение, которое репарирует повреждения фермента, ответственного за метаболическое превращение алкоголя. Таким образом, новая разработка исследователей способна помочь людям, страдающим от определённых заболеваний, наличие которых обусловлено повреждениями указанного выше фермента.
«Недавно мы обнаружили вещество, именуемое Альда-1 (Alda-1). Данное соединение активирует дефектные ферменты. В ходе исследовательской работы нам удалось установить механизм, по которому происходит процесс активации» - говорит ведущий автор исследований, профессор Томас Харли (Thomas D. Hurley, представитель медицинской школы университета Индианы).
Напомним, после того, как алкоголь попадает в организм человека, он превращается в ацетальдегид (уксусный альдегид). Данное соединение является токсичным по отношению к организму человека: вызывает повреждение структуры ДНК. Нейтрализуется уксусный альдегид с помощью фермента альдегиддегидрогеназы-2 (ALDH2). ALDH2 катализирует окисление ацетальдегида до нетоксичного метаболита – ацетата. Кроме того, данный фермент «обезвреживает» другие токсичные альдегиды, препятствуя их накоплению в организме.
Около 40% от общего количества жителей Восточной Азии несут в геноме мутацию, которая приводит к инактивации фермента альдегиддегидрогеназы-2. Когда человек, у которого имеется описанная выше мутация, делает несколько глотков спиртного, то в организме возникает концентрация уксусного альдегида, равная количеству выпитого алкоголя. Это вызывает учащённое сердцебиение, тошноту и покраснение лица. При наличии гена, вызывающего появление неактивной формы ALDH2, наблюдается повышение риска развития раковых заболеваний и снижение эффективности лекарственного соединения под названием нитроглицерин. Нитроглицерин применяется для лечения ангины и снятия болей в груди, вызванных недостаточным поступлением кислорода в сердце.
Учёные провели ряд экспериментов, в которых повреждённая альдегиддегидрогеназа-2 взаимодействовала с молекулами Альда-1. В результате такого взаимодействия происходило восстановление структуры неактивного фермента. По словам профессора Харли, фермент ALDH2 в нормальном состоянии образует каталитический туннель – пространство, в котором происходит окисление уксусного альдегида. У дефектных молекул ALDH2 данный туннель не работает должным образом. Молекулы Альда-1 присоединяются к повреждённым ALDH2 таким образом, что каталитический туннель повреждённых ферментов начинает функционировать нормально.
По мнению профессора Харли, описанное выше открытие поможет создать лекарства, действующие аналогично молекулам Альда-1 – нормализующие работу ALDH2 при обезвреживании различных токсичных соединений.
Более подробное описание результатов исследований опубликовано в журнале «Nature Structural and Molecular Biology» от 10-го января 2010 года.
