Найдена ключевая мишень регулятора старения
Исследователи из института Wistar определили основную мишень эволюционно консервативного белка, регулирующего процесс старения. В этой работе, опубликованной в Nature, получены фундаментальные знания о механизме старения, что позволит усовершенствовать стратегии, направленные против старения, а так же противораковые терапии.
Учёные уже давно знают, что класс белков, называемых сиртуины, обеспечивает приспосабливаемость и долгожительство большинства организмов, начиная от одноклеточных дрожжей и заканчивая млекопитающими. На клеточном уровне, сиртуины поддерживают целостность генома, повышают устойчивость к неблагоприятным воздействиям и противостоят старению. Однако, молекулярные механизмы этих процессов долгое время оставались недостаточно изученными. Группа, под руководством Шелли Бергера (Shelley Berger) и Хилари Копровски (Hilary Koprowski), впервые показала молекулярную мишень регуляции старения у дрожжей для белка из класса сиртуинов - Sir2. Sir2 удаляет ацетиловые группы в определенных участках (лизин в позиции 16 или К16) гистона Н4. Гистоны – это специальные белки, упаковывающие и организующие длинные нити ДНК в ядре, но в тоже время они играют центральную роль в регуляции включения и выключения генов. В данной работе показано, что удаление ацетиловых групп с помощью Sir2 рядом с концами хромосом – теломерами – необходимо для поддержания способности репликации у дрожжей. Исследователи так же обнаружили, что с возрастом уровень Sir2 уменьшается, и проявляется сопутствующее накопление ацетиловой метки, наряду с нарушенной гистоновой огранизацией у теломер.
Деацетилирование Sir2 16-го лизина на Н4 (H4K16) и последующая стабильность теломер играют главную роль в поддержании долгой продолжительности жизни у дрожжей. Сиртуины деацетилируют множество белков, но эти данные показывают роль белка Sir2 в контролировании продолжительности жизни.
«Некоторые модификации гистонов, например ацетилированный лизин в 16 положении H4, присутствуют всегда и даже поддерживаются в процессе клеточного деления. Эта ДНК-независимая наследственность называется эпигенетической», говорит Бергер. «В последние годы были определены характерные эпигенетические черты для различных процессов развития. Понимание эпигенетических изменений в процессе старения является наиболее волнующим направлением в этой области исследований. Это даст свежий глоток идей не только для развития новых методов регуляции клеток, которые потеряли контроль над пролиферацией и превратились в злокачественные, так называемые «бессмертные» раковые клетки, но так же позволит создать новые стратегии поддержания здоровья и выносливости».
«Мы планируем продолжить исследование остальных мишеней Sir2 и других регуляторов старения», говорит первый автор Вейвей Данг (Weiwei Dang), научный сотрудник, работающий у Бергера. «Мы создали объективную тестовую систему для других мишеней старения. Использование дрожжей в качестве модели старения, позволяет нам проводить тесты, которые невозможно сделать на других, более сложных организмах. Удивительно то, что большинство этих хроматиновых механизмов у дрожжей оказываются сходными и с процессом старения человеческих клеток».
