Зачем нужны «ненужные» гены
|
Геном дрожжей содержит около 6000 генов, из которых только 1000 являются абсолютно необходимыми для выживания в стандартных лабораторных условиях. Зачем дрожжам нужны остальные 5000 генов, до сих пор было не совсем понятно. Проведя более 6 млн тестов, генетики из США и Канады пришли к выводу, что подавляющее большинство этих якобы «ненужных» генов оказываются полезными в тех или иных нестандартных условиях. В частности, многие из них повышают устойчивость дрожжей к различным ядам.
Чтобы узнать, зачем нужен тот или иной ген, проще всего испортить его мутацией или вовсе отключить и посмотреть, как это отразится на фенотипе (то есть на строении, физиологии или поведении организма). Именно таким способом генетики часто и выясняют функции генов. Можно двигаться и в обратном направлении: обнаружив измененный (мутантный) фенотип, пытаться выяснить, изменения какого гена (или генов) привели к таким последствиям. Раньше генетики практически всегда шли вторым путем, а в последнее время, в связи с развитием генной инженерии и других современных методик, всё чаще используется первый путь.
При этом на удивление часто обнаруживается, что тот или иной ген (или некодирующий участок ДНК) как будто ни для чего и не нужен: его удаление не приводит ни к каким видимым последствиям и нисколько не снижает жизнеспособность организма.
«Элементы» уже рассказывали о нескольких таких случаях (см.: После удаления 15% генов бактерии становятся совсем ручными, «Элементы», 24.05.2006; Удаление важнейших участков генома нисколько не вредит здоровью мышей, «Элементы», 14.09.2007). На днях была опубликована новая интересная статья в журнале PNAS с аналогичными результатами. Не имея возможности написать отдельную заметку по этой статье, расскажу здесь о ней в двух словах. Оказалось, что отключение гена SREB2, активно работающего в клетках мозга, не только не вредит здоровью мышей, но даже приводит к небольшому увеличению размера мозга и улучшает память. Между тем этот ген является ультраконсервативным: белок, им кодируемый, у всех млекопитающих абсолютно одинаковый — за всю историю класса млекопитающих в нем не изменилась ни одна аминокислота. Мелкие изменения в некодирующих участках (интронах) этого гена у человека ассоциируются со склонностью к шизофрении, а небольшое увеличение экспрессии (активности) этого гена у тех же мышей вызвало у них серьезные психические отклонения, весьма напоминающие вышеупомянутое душевное заболевание. Все косвенные признаки, казалось бы, говорят о том, что этот ген должен быть жизненно важным — однако мыши с отключенным геном SREB2 чувствуют себя превосходно и даже обучаются разным мышиным премудростям быстрее своих немутантных подруг.
Как объяснить такие странные результаты? Неужели многочисленные «ненужные» гены, найденные в ходе подобных экспериментов, действительно совсем не нужны их обладателям? Но если ген становится ненужным, то он, по идее, должен быстро выходить из строя и разрушаться под действием случайных мутаций, не отсеиваемых отбором. Как тогда объяснить высокую консервативность, то есть эволюционную устойчивость многих из этих генов, что проявляется в высоком уровне их сходства у далеких друг от друга видов организмов?
Самый очевидный (а во многих случаях, наверное, и единственно возможный) ответ состоит в следующем. Вероятно, эти гены зачем-то всё же нужны, но не в тепличных условиях научной лаборатории, а в природе, где живым организмам приходится иметь дело с бесконечно разнообразными, порой резко меняющимися и малопредсказуемыми факторами среды. Вполне логично предположить, что чем постояннее и предсказуемее условия обитания, тем сильнее может упроститься генетическая «программа» поведения клетки (или многоклеточного организма). Именно этим объясняют, например, радикальное сокращение геномов у внутриклеточных симбиотических бактерий (см.: Прочтен самый маленький геном, «Элементы», 16.10.2006). Условия, в которых живут и подвергаются изучению лабораторные организмы, обычно предельно стандартизированы (стандартные среды, корма, клетки, освещенность и т. д.), что делает их существование — с эволюционной точки зрения — мало отличающимся от жизни внутриклеточных паразитов.
Это теоретическое рассуждение, однако, нуждается в экспериментальной проверке. Именно такую задачу и поставили перед собой генетики из США и Канады, опубликовавшие результаты своих исследований в последнем номере журнала Science. Авторы изучали «ненужные гены» классического лабораторного объекта — гриба Saccharomyces cerevisiae (это всем известные дрожжи). У дрожжей можно удалить или отключить до 65% генов без всякого снижения жизнеспособности. Правда, с одним маленьким уточнением: речь идет о жизнеспособности в стандартных «богатых» лабораторных средах, насыщенных всеми необходимыми веществами.
Авторы использовали имеющиеся коллекции дрожжей-мутантов, где каждый штамм содержит одну делецию (один удаленный ген) в гомозиготном или в гетерозиготном состоянии (то есть удалены либо обе копии данного гена, либо только одна). Дрожжи могут размножаться как половым путем, так и бесполым (почкованием), причем способ размножения зависит от условий среды. Поэтому гетерозиготные штаммы можно долго размножать бесполым путем, не опасаясь, что они перестанут быть чисто гетерозиготными.
Использованные коллекции включают около 6000 гетерозиготных штаммов — именно столько генов содержится в геноме дрожжей. Для каждого гена, таким образом, имеется штамм, на одной из хромосом которого этот ген удален. Число гомозиготных штаммов, то есть таких, у которых тот или иной ген удален на обеих хромосомах, несколько меньше — около 5000. Их на тысячу меньше, чем гетерозиготных штаммов, потому что именно столько генов — 1000 — являются «жизненно необходимыми». Их удаление на обеих хромосомах смертельно для дрожжей даже при выращивании в богатой среде.
Каждый из этих штаммов тестировался в разнообразных нестандартных условиях. В среду добавляли всевозможные химические вещества, в том числе лекарства, подавляющие рост микроорганизмов, или удаляли из среды какие-нибудь важные компоненты (например, аминокислоты или витамины). Каждый гетерозиготный штамм было испытан в 726 различных средах, каждый гомозиготный – в 418.
Ученые проделали поистине титаническую работу: общее количество выполненных тестов превысило 6 миллионов! В каждом из тестов рост дрожжей в нестандартной среде сравнивался с ростом того же штамма в «обычных» лабораторных условиях.
Ранее было известно, что гомозиготные делеции 19% генов являются летальными (это та самая «жизненно необходимая тысяча»); еще 15% генов повышают жизнеспособность в стандартной богатой среде (иными словами, их делеция в гомозиготном состоянии снижает жизнеспособность). Оставалось еще 66% генов, непонятно зачем нужных.
Исследователи обнаружили, что подавляющее большинство этих «ненужных» генов оказываются полезными (то есть повышают жизнеспособность дрожжей) хотя бы в одной из протестированных сред. Только 205 генов (3% от общего числа) так и не раскрыли своего секрета: среди испробованных вариантов условий не нашлось такого, в котором наличие этих генов оказалось бы полезным. Значительная часть генов, как выяснилось, повышает устойчивость дрожжей к воздействию различных ядов, в том числе всевозможных лекарств, применяемых для борьбы с патогенными микроорганизмами. Авторы обратили особое внимание на эти гены, выделив среди них обширную группу многофункциональных генов, которые обеспечивают дрожжам защиту сразу от многих видов отравляющих веществ. Дальнейшее изучение этих генов поможет лучше понять механизмы устойчивости микроорганизмов к лекарственным препаратам.
Любопытная ситуация сложилась с транскрипционными факторами (ТФ) — белками, регулирующими активность генов в зависимости от тех или иных внешних факторов или сигналов. В геноме дрожжей имеется около 160 генов ТФ, однако лишь 5 из них являются жизненно необходимыми при росте в стандартных «идеальных» условиях. Практически все ТФ оказались полезными в тех или иных нестандартных условиях, а 16 из них вошли в число многофункциональных «защитников», повышающих устойчивость дрожжей сразу ко многим отравляющим веществам. Транкрипционные факторы составляют основу системы реагирования клетки на внешние стимулы — вместе с другими сигнальными и регуляторными белками их можно уподобить органам чувств и нервной системе многоклеточных животных. Чем меньше транскрипционных факторов, тем «глупее» клетка. Вполне естественно, что в идеальных тепличных условиях сложные системы реагирования становятся ненужными — на этом принципе основана и быстрая редукция генов ТФ у внутриклеточных симбиотических бактерий, и закономерное уменьшение размеров мозга и снижение умственных способностей у домашних животных по сравнению с их дикими предками.
Исследование, таким образом, полностью подтвердило теоретические ожидания, основанные на классическом дарвинистском принципе: «если ген существует, значит он зачем-то нужен». Число якобы «ненужных» генов в геноме дрожжей теперь сократилось с 66% до 3%, да и эти оставшиеся гены с неизвестной функцией, скорее всего, тоже для чего-нибудь нужны дрожжам в естественных условиях. Те же из них, которые действительно стали ненужными, могут находиться в той или иной стадии деградации. Авторы отмечают, что более трети из этих 205 генов, по-видимому, уже не функционируют, то есть не кодируют белков и не экспрессируются.
Источник: Maureen E. Hillenmeyer et al. The Chemical Genomic Portrait of Yeast: Uncovering a Phenotype for All Genes // Science. 2008. V. 320. P. 362–365.
Александр Марков
