Белок–регулятор индивидуального развития управляет движением раковых клеток
|
Белок Wnt, универсальный регулятор индивидуального развития животных, придает полярность и способность к направленному движению не только клеткам развивающегося эмбриона или регенерирующей конечности, но и раковым клеткам. Эксперименты показали, что белок Wnt оказывает поляризующее воздействие на клетки даже в том случае, если они не контактируют с другими клетками и потому не имеют информации о своем положении относительно других клеток эмбриона или опухоли.
Регуляторный белок Wnt играет важнейшую роль в индивидуальном развитии животных. Известно, что он способен придавать полярность клеткам развивающегося эмбриона (или регенерирующей конечности), направлять их движение и влиять на ориентацию плоскости деления. Этот белок необходим, например, для развития конечностей у зародышей позвоночных, а также для регенерации (см.: Разгадан механизм регенерации конечностей, «Элементы», 27.11.2006). Он задает направление передне-задней оси эмбриона червя Caenorhabditis elegans: одна из клеток эмбриона (бластомер P2), выделяя белок Wnt, тем самым заставляет близлежащие клетки формировать задний конец тела червя. Если удалить бластомер P2, остальные клетки эмбриона образуют аморфный комок без передне-задней оси. Однако даже кратковременного контакта бластомера P2 с любой частью эмбриона достаточно, чтобы эта часть начала превращаться в хвост животного (см.: Развитие червей начинается с хвоста, «Элементы», 23.11.2006).
Биологи прикладывают большие усилия, чтобы разгадать механизм действия белка Wnt, однако он пока остается во многом неясным. В частности, до сих пор не удавалось точно установить, достаточно ли для поляризации клетки одного лишь присутствия белка Wnt в окружающей среде или необходим также контакт с другими зародышевыми клетками, благодаря которому данная клетка может определить свою позицию относительно других частей эмбриона.
Чтобы ответить на этот вопрос, американские биологи поставили ряд экспериментов по воздействию белка Wnt на изолированные, разрозненные клетки. Использовались клетки человеческой меланомы. Ранее было установлено, что белок Wnt активно синтезируется клетками злокачественных опухолей. Вполне логично было предположить, что этот универсальный регулятор индивидуального развития может направлять также и рост опухолей и образование метастазов.
Оказалось, что под воздействием белка Wnt в разрозненных, не контактирующих друг с другом клетках меланомы происходит активное перераспределение целого ряда белков, о которых ранее было известно, что они тем или иным образом участвуют в движении клеток, межклеточных взаимодействиях, а также в развитии злокачественных опухолей. Чтобы проследить за передвижениями различных белков внутри клетки, ученые либо метили их, присоединяя к соответствующим генам гены флуоресцирующих белков, либо определяли их локализацию при помощи меченых антител, избирательно связывающихся с тем или иным белком. Дело это очень трудоемкое, и исследователи, конечно, не могли проследить за всеми белками, имеющимися в клетке. Были проверены лишь наиболее «перспективные кандидаты», участие которых в регуляторных каскадах с участием Wnt или в направленных передвижениях клеток было установлено ранее (или хотя бы предполагалось).
Постепенно, шаг за шагом, вырисовалась следующая картина. Под воздействием белка Wnt на одном из концов клетки довольно быстро — в течение нескольких минут — образуется сложный молекулярный комплекс, который авторы назвали W-RAMP (Wnt5a-mediated receptor–actin–myosin polarity structure). Одним из участников комплекса является белок MCAM (melanoma cell adhesion molecule) — рецептор из семейства иммуноглобулинов, который играет важную роль в развитии меланомы. Подобные рецепторы регулируют межклеточные контакты и взаимодействия и могут принимать участие, например, во внедрении раковых клеток в ткани организма, что ведет к образованию метастазов. В состав комплекса W-RAMP входит целый ряд других белков, и в том числе структуры, образованные актином и миозином — белками, обеспечивающими подвижность клетки.
После того как на одном из полюсов клетки образуется комплекс W-RAMP, аппарат Гольджи перемещается к противоположному полюсу (известно, что у поляризованных движущихся клеток аппарат Гольджи обычно находится впереди). Там, где формируется комплекс W-RAMP, клеточная мембрана начинает сокращаться, втягиваться внутрь. Клеточное ядро при этом смещается вперед — тем самым запускается процесс медленного движения клетки в сторону, противоположную той, на которой сформировался комплекс W-RAMP.
|
Таким образом, под воздействием белка Wnt клетки меланомы приобретают полярность. У них образуется передний и задний конец, и они начинают куда-то ползти. В каком именно месте клетки возникнет комплекс W-RAMP и куда в конечном итоге поползет клетка — зависит уже не от белка Wnt, а от других факторов, в частности от градиента концентраций белков-цитокинов, таких как CXCL12.
Исследователи заметили, что комплексы W-RAMP иногда образуются также и в клетках, не обработанных белком Wnt. Этого следовало ожидать, поскольку, как говорилось выше, раковые клетки сами синтезирует некоторое количество Wnt. Дополнительные эксперименты показали, что если в клетках меланомы отключить ген белка Wnt, «самопроизвольное» образование комплексов W-RAMP полностью прекращается — и снова начинается, если обработать клетки белком Wnt.
Данное исследование представляет собой важный шаг к пониманию механизма действия белка Wnt — ключевого регулятора индивидуального развития, который к тому же играет важную роль в регенерации и канцерогенезе. Стало ясно, что белок Wnt способен поляризовать клетки и стимулировать их направленное перемещение даже в том случае, если клетки не контактируют друг с другом и поэтому не могут ничего «знать» о своем положении относительно других клеток эмбриона, регенерирующей конечности или раковой опухоли.
Источник: Eric S. Witze, Elizabeth S. Litman, Gretchen M. Argast, Randall T. Moon, Natalie G. Ahn. Wnt5a Control of Cell Polarity and Directional Movement by Polarized Redistribution of Adhesion Receptors // Science. 2008. V. 320. P. 365–369.
О белке Wnt см. также:
1) Wnt signaling pathway.
2) Развитие червей начинается с хвоста, «Элементы», 23.11.2006.
3) Разгадан механизм регенерации конечностей, «Элементы», 27.11.2006.
Александр Марков
