Контрастные агенты для магнитно-резонансной томографии
МРТ генерирует изображения при помощи измерения высокочастотных сигналов возникающих благодаря магнитным моментам липидных и, главным образом, водных протонов в живых тканях.
Использование воды как исследуемой молекулы имеет много преимуществ. Водород имеет наибольшую чувствительность среди всех биологических ядер, и вода присутствует в больших концентрациях в большинстве тканей.
Магнитные свойства воды чувствительны к локальной микроструктуре и составу биологических тканей. Неправильное развитие, которому присущи процессы диффузии, перфузии, течения и движения могут быть рассчитаны специфическими последовательными МРТ-измерениями. Магнитные свойства ядер водорода молекул воды могут быть модулированы взаимодействиями с магнитными объектами, которые являются или эндогенными к тканям (диоксигемоглобин) или могут быть введены в качестве экзогенных агентов.
Нормальный контрастный сигнал в МРТ зависит главным образом от плотности спина протона а также от продольного (T1) и поперечного (T2) времен релаксации. В здоровых мягких тканях различия локальных времен релаксации часто достаточно высокое, для получения обоснованных Т1 и Т2 - томограмм органов. Патологические ткани могут быть также различимы от здоровых на основе существенных различий значений Т1 и Т2. Тем не менее, существует много патологических состояний, которые не приводят к значительным морфологическим изменениям и не показывают достаточных специфических изменений времен релаксации. При этих обстоятельствах патология может быть определена при использовании контрастных агентов, которые локально изменяют времена релаксации больной ткани. Преимущества использования контрастных агентов существенны, хотя их применение в некоторой мере нарушает бесконтактный принцип МРТ. Комбинация МРТ и контрастных агентов существенно увеличивает возможности изображения воспаленний, таких как артрит, опухолевый ангиогенез, атеросклеротические бляшки и другие. Разработки последних лет в области клеточной и молекулярной визуализации усилили поиск новых и лучших контрастных агентов. Цель клеточной и молекулярной визуализации - отчетливое представление о молекулярных и клеточных бесконтактных процессах in vivo. Это достигнуто, например, радиоактивным метчиком или контрастным агентом для МРТ, направленным на целевые молекулы или интересующие процессы. Метчики предназначены для включения в рецепторы поверхности клетки для предоставления различия широкого круга биологических и физиологических процессов на клеточном и молекулярном уровне связанных с опухолью и другими заболеваниями.
Обычно интересующие целевые молекулы присутствуют в тканях в малых концентрациях. Поэтому традиционно молекулярная визуализация это область оптической техники, а также ядерных методов, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) и единично-фотонная эмиссионная томография (ЕФЭТ), т.к. эти методы очень чувствительны для определения низких концентраций радиоактивных меток. Тем не менее, серьезным препятствием ядерной визуализации является то, что пространственное разрешение очень маленькое и определение на анатомическом уровне является недостаточным. Поэтому, МРТ с его хорошим пространственным разрешением является прекрасной альтернативой. Однако чтобы МРТ стала подходящим методом, то, по сути, низкая чувствительность должна быть упразднена. Это может быть реализовано с использованием контрастных агентов с очень высокой релаксацией, например, используя наночастицы, содержащие Gd-комплексы или используя частицы оксида железа с высоким содержанием железа.
Грубо говоря, МР контрастные агенты могут быть разделены на 5 классов соответственно их применению. Первый класс - это неспецифичные контрастные агенты, которые могут быть разделены на низкомолекулярные, например Gd-DTPA, и высокомолекулярные, например, дендримеры последнего поколения и парамагнитные липосомы. Второй класс состоит из нацеленных контрастных агентов, которые активно направлены на специфичную молекулярную цель, используя соответствующий лиганд. Третий класс - это агенты для функционального сканирования. В основном это парамагнитный ион Mn2+, который служит аналогом кальция и как таковой может быть использован в функциональном сканировании мозга и сердца. Четвертый класс контрастных агентов состоит из так называемых смарт-агентов, также упоминаемых как активированных или ответственных агентов. Эти агенты генерируют контраст как ответ на изменение их физического окружения как результат неких биологических процессов. Пятый класс контрастных агентов служит для мечения и прослеживания за клетками в живом теле.
Агенты для МРТ генерируют изображение в основном благодаря изменению времен Т1 и Т2 протонов воды окружающих контрастный агент. Релаксация, т.е. возможность сокращать времена Т1 и Т2 для воды, МРТ агента определяется изменением продольных и поперечных степеней релаксации на единицу концентрации контрастного агента. Константа пропорциональности называется релаксацией, r1 или r2, и выражается в мМ-1xс-1. Релаксации r1 и r2 главным образом зависят от силы магнитного поля. Для большей ясности поведения релаксации специфичного агента r1 и r2 выражают как функции силы магнитного поля, т.н. дисперсии ядерной магнитной релаксации. Вообще, r1 уменьшается при высоких значениях силы поля, в то время как r2 остается постоянной или немного увеличивается. Соотношение между r1 и r2 определяется или контрастным агентом подходящим для усиления сигнала в Т1-томограммах или агентом для усиления сигнала Т2-томограмм. Т.н. Т1-агенты, обычно это хелаты Gd, имеют соотношение r1>r2 и генерируют позитивный контраст на Т1-томограммах (яркие пятна), в то время как Т2-агенты имеют широкий негативный контраст на Т2-томограммах (темные пятна). В последнее время, отдельно от Т1- и Т2-агентов, предложен новый класс контрастных агентов. Эти агенты содержат обменные протоны, которые при излучении на их специфичной частоте поглощения передают насыщенную намагниченность в объемный сигнал воды, тем самым, уменьшая интенсивность сигнала воды, что отображается в виде темных пятен в томограммах. Эти вещества называются химически обменными переносчиками насыщения (chemical exchange saturation transfer (CEST) agents). Главным преимуществом CEST-агентов является то, что они позволояют обнаружить протоны макромолекул и мембран в биологических тканях, которые имеют низкое значение Т2 и не могут быть непосредственно определены методом МРТ.
На рисунке схематично представлен физический принцип работы МРТ агентов: А: Т1 агент Gd-DTPA. Вода, координированная во внутренней координационной сфере иона Gd3+, испытывает эффективную релаксацию. Важными свойствами релаксации являются относительное время вращения τr всего комплекса, относительное время обмена τm и относительное время диффузии τd. B: Индуцированый фазовый сдвиг обуславливает быструю потерю поперечной намагниченности, в результате чего времена релаксации протонов воды Т2, окружающей суперпарамагнитные частицы FeO, становятся более короткими. С: CEST-агенты. При высокочастотном облучении обменных протонов (I) насыщенная намагниченность переходит в резонанс молекул воды, что приводит к снижению интенсивности сигнала. Эксперимент II служит контролем для неспецифичных высококочастотных эффектов.
