Управление синтезом тРНК может помочь в лечении раковых заболеваний
|
Американские ученые открыли новый механизм управления клеточным делением. Они нашли способ выборочно сдерживать темпы деления наиболее активных клеток, не затрагивая медленно делящиеся клетки. Ключевой точкой явилась мутация гена, связанного с синтезом транспортной РНК. Понятно, что это открытие в перспективе может очень пригодиться при лечения раковых заболеваний и некоторых болезней сердца.
Клеточное деление у эукариот всегда сопровождается удвоением хромосом и синтезом белков. Чтобы успешно завершить цикл митоза, клетка должна увеличить свою массу в основном за счет белков. Обязательным участником конвейера по синтезу белка являются транспортные РНК (тРНК), которые подтаскивают нужные аминокислоты к формирующейся аминокислотной последовательности, пристраивая их в предназначенные для них места. За синтез самих тРНК отвечает специальный фермент РНК-полимераза III.
Эта РНК-полимераза — довольно сложный агрегат, состоящий из 17 субъединиц. Мутация генов этого фермента у дрожжей и в культуре клеток мышей, как и следовало ожидать, приостанавливает деление, не позволяя клеткам переходить к стадии удвоения хромосом и далее разделиться на две дочерние клетки. Механизм таких мутаций и их последствия для целого организма не очень ясны, хотя понятно, что разные мутации даже одного и того же гена могут иметь различные последствия. Но вот одну такую интересную мутацию удалось изучить группе американских исследователей из Медицинской школы Пенсильванского университета (Филадельфия) и Национального института здравоохранения (Бетеcда, Мэриленд). Они работали с известным модельным объектом — рыбкой зебровым данио, которую называют еще рыба-зебра (Danio rerio). Среди лабораторных рыбок нашлись такие, у которых был сильно истончен кишечник и уменьшена поджелудочная железа.
|
Оказалось, что это уродство вызывается мутацией в гене, кодирующем РНК-полимеразу III. А еще точнее — точечной мутацией гена одной из субъединиц этого фермента (Rpc2). У мутантов общее количество тРНК было снижено примерно на 40% от нормального уровня. Ученые предположили, что эта мутация влияет на процесс сборки фермента, препятствуя нормальному соединению двух его конкретных субъединиц (Rpc2 и Rpc11).
Эту гипотезу удалось проверить в изящном эксперименте, проведенном теперь уже на дрожжах. Ведь функции тРНК в клетках эукариот универсальны, следовательно более или менее универсальны и обслуживающие их работу ферменты. Ученые работали с дрожжевыми аналогами генов двух подозрительных субъединиц РНК-полимеразы III. Сначала они сконструировали мутацию в дрожжевом гене Rpc2, а затем проверили, как он будет связываться с нормальной субъединицей Rpc11. Выяснилось, что самосборка с мутантной субъединицей сильно ограничена. Более того, инъекции добавочного количества Rpc11 в организм мутантной рыбки данио избавляет рыбку от всех последствий этой мутации.
Итак, ученые получили рыбку-мутанта с плохо работающим кишечником и поджелудочной железой, но вполне нормально развитыми остальными тканями организма. Более того, в поджелудочной железе мутантов удалось отделить группу нормальных клеток от уродливых, истощенных. Уродливыми оказались секреторные клетки — экзокринные панкреоциты (ациноциты), которые в норме должны активно вырабатывать белки и делиться, а нормальными — островковые клетки (инсулоциты), находящиеся в покое. Темпы деления ациноцитов снизились в пять раз, а клеток кишечного эпителия — в два раза. Нужно помнить, что мутантный ген работает во всех клетках организма, а дефектными оказываются только самые интенсивно делящиеся клетки. Ученые предложили логичное объяснение такого дифференцированного влияния мутации на ткани целого организма. Просто для медленно делящейся группы клеток хватает и пониженного, 60-процентного количества тРНК, а для активно делящихся клеток его не хватает.
Ну и что же хорошего в мутантных рыбках с плохим пищеварением? Дело в том, что эта мутация представляет собой простой способ, как сдержать деление активных клеток в той или иной ткани без ущерба для клеток, находящихся в покое. Это именно та задача, которую ставят ученые и медики при лечении, в первую очередь, раковых опухолей и некоторых других болезней, связанных с гипертрофией тканей и органов.
Так что рыбка данио предлагает человеку еще одну подсказку, как справиться с раком.
Источник: Yee NS, Gong W, Huang Y, Lorent K, Dolan AC, et al. (2007) Mutation of RNA Pol III Subunit rpc2/polr3b Leads to Deficiency of Subunit Rpc11 and Disrupts Zebrafish Digestive Development // PLoS Biol 5(11): e312 doi:10.1371/journal.pbio.0050312.
Елена Наймарк
