Лекарство от наследственных болезней будут выделять из паразитического жгутиконосца
|
Индийские ученые показали, что белковый комплекс RIC, выделенный из одноклеточных паразитических жгутиконосцев лейшманий, нормализует обмен веществ в клетках людей, страдающих тяжелыми наследственными заболеваниями — так называемыми «митохондриальными болезнями», вызванными мутациями митохондриальных генов. Механизм действия RIC состоит в перекачивании из цитоплазмы в митохондрии продуктов тех генов, которые в митохондриальном геноме испорчены, а в центральном (ядерном) геноме — нет.
Митохондрии, маленькие «энергетические станции», обеспечивающие энергией клетки всех эукариот, когда-то были симбиотическими бактериями. В те далекие времена (по разным оценкам, от 1,5 до 3,0 млрд лет назад) их единственная кольцевая хромосома кодировала сотни белков. Вскоре, однако, большая часть митохондриальных генов была перенесена в центральный геном, находящийся в клеточном ядре. Сделано это было, скорее всего, с целью более эффективного контроля над симбионтом и централизации управления симбиотическим комплексом.
Большинство белков, необходимых для функционирования митохондрий, с тех пор попадает в митохондрии извне. Некоторые гены, однако, так и не удалось перенести в ядро — вероятно, из-за того, что кодируемые ими белки очень трудно протащить сквозь мембраны митохондрий. У человека, например, митохондриальная хромосома кодирует всего лишь 13 белков, но все эти белки — жизненно важные. Это ключевые компоненты системы клеточного дыхания, той самой, что обеспечивает нас энергией, окисляя органические вещества при помощи кислорода (список этих белков и всю информацию по ним можно получить здесь).
Кроме того, митохондриальная хромосома человека кодирует 43 транспортных РНК (тРНК), которые необходимы для синтеза этих самых 13 белков. Транспортные РНК преобразуют генетическую информацию, записанную в виде последовательности нуклеотидов, в последовательность аминокислот белковой молекулы.
Это выглядит несколько неэкономно, поскольку точно такие же (если не по строению, то по функции) тРНК кодируются и ядерным геномом. Они обеспечивают синтез всех остальных белков в клетке, кроме тринадцати митохондриальных. Казалось бы, раз уж почти все гены митохондрий перешли в ядро и налажен транспорт продуктов этих генов из цитоплазмы в митохондрию, то можно было поступить точно так же и с митохондриальными тРНК. Почему-то, однако, далекие предки нынешних эукариот этой проблемой не озаботились. Так с тех пор и повелось: в митохондриях свои тРНК, в цитоплазме свои. Как говорится, работает — и ладно.
Впрочем, некоторые эукариоты все-таки сумели наладить импорт отдельных типов тРНК из цитоплазмы в митохондрии. Наиболее эффективная и универсальная белковая система, обеспечивающая такой импорт, обнаружена у очень примитивных паразитических одноклеточных эукариот — лейшманий, возбудителей нескольких очень неприятных заболеваний (лейшманиозов). Как теперь выяснилось, это эволюционное достижение лейшманий может оказаться спасительным для многих людей, страдающих тяжелыми наследственными заболеваниями.
Дело в том, что митохондриальная хромосома имеет повышенную скорость мутирования. Известно множество так называемых «митохондриальных болезней», неизлечимых наследственных патологий, передающихся по материнской линии и обусловленных мутациями в генах митохондриальных тРНК. У таких больных синтез белков в митохондриях сильно замедлен или происходит с многочисленными ошибками. Дефектные белки не справляются со своей главной задачей — обеспечением клеток, в первую очередь мышечных, необходимой энергией. Это приводит к патологическим изменениям в мышцах, судорожным припадкам и т. д. Врачи до сих пор не имеют в своем распоряжении эффективных средств, позволяющих облегчить страдания таких пациентов.
Индийские биологи из Института химической биологии (Indian Institute of Chemical Biology, Calcutta) сообщили в последнем номере журнала Science о замечательном достижении: им удалось показать, что белки лейшмании, предназначенные для транспортировки цитоплазматических тРНК в митохондрии, отлично справляются со своей работой и в человеческих клетках. Нормальные, «неиспорченные» цитоплазматические тРНК попадают в митохондрии и берут на себя работу своих дефектных митохондриальных «коллег».
Исследователи работали с культурами человеческих клеток, несущих мутации в генах митохондриальных тРНК. Выделенный из лейшманий белковый комплекс RIC (RNA import complex), помеченный флуоресцирующей меткой, после добавления в культуру человеческих клеток сначала обнаруживался только на их поверхности, затем в цитоплазме и, наконец, концентрировался на наружных мембранах митохондрий. Как выяснилось, клетки человека сами «заглатывают» этот белковый комплекс при помощи одного из имеющихся у них механизмов эндоцитоза.
Прикрепившись к наружной поверхности митохондрий, комплекс RIC начинает перекачивать в митохондрии цитоплазматические тРНК. В тех клетках, которые несут митохондрии с мутантными генами тРНК, это приводит практически к полному «выздоровлению»: в митохондриях нормализуется скорость синтеза белка и перестают накапливаться аберрантные, «испорченные» белки. Дыхательная функция полностью нормализуется у 80% клеток. Какие-либо побочные эффекты от введения RIC обнаружены не были, клетки продолжали нормально жить, расти и делиться. Разумеется, речь пока идет только об экспериментах в культуре клеток. Как перенести этот способ лечения митохондриальных болезней на целый организм, пока не ясно. Это отдельная очень сложная задача.
Источник: Bidesh Mahata, Saikat Mukherjee, Sumita Mishra, Arun Bandyopadhyay, Samit Adhya. Functional Delivery of a Cytosolic tRNA into Mutant Mitochondria of Human Cells // Science. 2006. V. 314. P. 471-474.
Александр Марков
